西湖大学gsMap：跨越物种的复杂疾病研究利器

西湖大学杨剑教授课题组开发的gsMap新方法，该方法可在单细胞水平识别与复杂疾病相关的细胞并明确其组织分布，阐述了其原理、研发过程及在复杂疾病诊断、治疗、研究和制药领域的应用前景。

近期，西湖大学杨剑教授课题组取得了一项重要科研成果，他们开发出一种名为gsMap的全新方法。这种方法极为先进，能够以单细胞水平的高分辨率，精准识别出与复杂疾病相关的细胞，还能清晰明确这些细胞在组织中的具体分布情况。

课题组的研究人员通过巧妙整合空间转录组学数据和全基因组关联研究数据，实现了对人类复杂性状和疾病相关细胞的空间分布进行精确定位。他们在研究中发现，不同脑区中与精神分裂症、抑郁症等性状相关神经元呈现出明显的空间模式差异。这一发现为深入了解这些精神类疾病的发病机制提供了新的视角。

值得重点强调的是，gsMap方法具有极高的灵活性。在这项研究中，研究团队不仅使用了人类全基因组研究的数据，还涉及了小鼠胚胎、成年小鼠大脑以及猕猴大脑皮层的空间转录组学数据。这充分表明，该方法可以跨越不同物种，其应用范围不仅仅局限于人类研究，为生物医学领域的跨物种研究提供了有力的工具。

该技术具有重大的意义，它为复杂疾病的诊断、治疗和研究提供了重要指导，并且有望在制药领域得到广泛应用。目前，该方法已在GitHub开源，这一举措方便了更多科研人员将该技术应用到更广泛的领域，推动相关研究的快速发展。

图丨从左至右依次为：西湖大学博士生宋立阳、杨剑教授、博士生陈文浩（来源：杨剑）

近日，相关论文以《与人类复杂性状相关细胞的空间分辨映射》（Spatially resolved mapping of cells associated with human complex traits）为题发表在顶级学术期刊Nature上。西湖大学博士研究生宋立阳和陈文浩是共同第一作者，杨剑教授是通讯作者。

图丨相关论文（来源：Nature）

复杂疾病的研究和治疗一直以来都充满了挑战，尤其是精神类疾病。尽管研究人员已经开展了大量的相关研究，但要确定究竟有多少基因是易感基因，仍然是一个巨大的难题。这里所说的易感基因，是指那些在某些情况下，由于其功能或表达的差异，就会使一些人更容易患上特定疾病的基因。

复杂性状或复杂疾病的遗传基础可能比我们想象的要复杂得多。以精神分裂症为例，其易感基因数量众多，但实际上并没有哪个基因的效应显著到足以解释整个疾病。全基因组关联研究为解决这一问题提供了重要突破，它能够在大规模人群中通过DNA测序来寻找与疾病相关的基因变异。相关研究表明，对于精神分裂症至少已经定位到几百个易感基因。然而，目前还不清楚这些基因究竟在身体的哪个部位、哪些细胞中发挥作用，从而影响疾病的发生和发展。

图丨将人类的复杂特征映射到小鼠胚胎上（来源：Nature）

空间转录组学技术是一项先进的技术，它可以对组织切片进行高精度检测，精度可以达到单个细胞级别。通过对细胞进行检测，能够详细了解基因表达的活跃程度，包括哪些基因上调和下调，哪些基因在活跃表达，以及哪些基因处于关闭状态。每个细胞都可以通过一组基因表达标签进行识别，这就相当于为细胞提供了独特而精准的标识“专属标记”。

gsMap（genetically informed spatial mapping of cells for complex traits）方法正是基于全基因组关联研究和空间转录组学数据而开发的。它以基因为桥梁，巧妙地将基因与疾病之间的关联以及基因在细胞空间分布之间的关系结合起来，从而能够揭示出与疾病最相关的细胞。

杨剑教授表示：“通过空间转录组学数据，我们能够绘制出每个细胞内部基因表达的活跃状态图。”实际上，这是一个溯源的过程。如果某个细胞中高表达的基因与疾病易感基因的重叠比例越高，那么这个细胞就可能与疾病越相关。该团队通过统计学方法，对空间转录组数据中的所有细胞进行扫描，最终找出与疾病最相关的细胞群体。

研究的结果并非一帆风顺，而是在不断探索中逐步迭代而来。实际上，研究人员开发的第一个版本效果并不理想，主要原因在于建模时过于理想化，没有充分考虑到实际数据的质量问题。当时，他们使用的空间转录组数据存在大量缺失值，并且噪声较多，这使得最初的设计方案在实际应用中效果不佳。

为了解决这些问题，研究人员多次调整方案。他们引入了图神经网络的AI方法来对数据进行降噪处理，进而提升了数据的信噪比。改进后的方案测试结果效果良好。杨剑教授指出，未来随着AI技术的不断融入和技术的进一步进步，gsMap方法在处理各类数据时将变得更加高效，性能也会更加强大。

图丨与智商、精神分裂症和抑郁症相关神经细胞在成年小鼠大脑中的空间分布（来源：Nature）

这项研究为了解与复杂疾病密切相关的具体细胞提供了新方法，并且为复杂疾病的诊断、治疗和研究提供了重要指导。一方面，该技术有望在复杂疾病相关的制药领域发挥重要作用。一旦明确哪些细胞与特定疾病最相关，通过一系列实验验证，有助于实现药物的精准递送。具体而言，药物的作用将不再像以往那样局限于人体全身，而是能够精准地作用于特定的细胞。这样不仅能大量减少用药量，显著降低药物副作用，还有望因精准递送和局部药量充足而提升药效。另一方面，通过整合组学数据，能够更精准地定位疾病的易感基因，这一信息对于创新药物的研发至关重要。杨剑教授解释说道：“当创新药物进入临床试验阶段时，如果能够明确它与疾病的关联性，那么药物在临床试验中的成功率将大大提高。”

实际上，任何从事空间转录组学数据研究的领域都可以运用这种方法，来探究空间转录组数据中相关疾病与哪些细胞最为相关。据了解，已经有植物育种领域的研究人员应用了这种方法，基于此，未来动物育种领域也可能成为该方法的应用方向之一。

杨剑教授表示：“这就像开启了新的大门，而目前我们所做的还只是初步探索。未来，随着空间转录组学技术在更多物种中的应用，有望能够把人类复杂疾病的研究拓展到其他动物模型，甚至可以覆盖人类的不同发育阶段。”尽管目前人类成年大脑、胚胎以及各种脏器的空间转录组学数据还相对匮乏，但该团队认为，随着技术的发展和数据的积累，这一领域的研究将不断深入。未来有望在全身各个部位、不同发育时期精准定位出与疾病最相关的细胞，进而实现真正的“时空定位”。

本文介绍了西湖大学杨剑教授课题组开发的gsMap方法，它能在单细胞水平识别与复杂疾病相关细胞并定位其分布。该方法整合多组数据，具高灵活性且已开源。研究过程虽有波折，但改进后效果良好。此方法为复杂疾病的诊断、治疗、研究和制药带来新希望，未来应用前景广阔，有望推动该领域研究不断深入。